Raman-spektroskopi i GMP-miljøer: kvalificering, validering og implementering

Raman-spektroskopi anvendes i stigende grad inden for fremstilling af lægemidler og biolægemidler, da det kan levere oplysninger om procesforholdene i realtid, in-line eller in-situ, uden at man udelukkende er afhængig af offline-prøveudtagning. I bioprocesser i de tidlige faser kan Raman-spektroskopi for eksempel bidrage til forståelsen af processen, beslutninger om tilførselsstrategier og opskalering ved at give et kontinuerligt spektralt overblik over bioreaktoren. I andre regulerede anvendelsesområder kan Raman-spektroskopi anvendes til verifikation af råvarer, procesovervågning eller analytiske arbejdsgange, hvor dataene skal være pålidelige, sporbare og tilgængelige til gennemgang. 

Netop derfor kræver installation i et miljø, der overholder god fremstillingspraksis (GMP), mere end blot en almindelig tjekliste for installation af instrumenter. Spørgsmålet er ikke blot, om analysatoren, sonden, fiberoptiske kabler og softwaren er installeret korrekt. Det vigtigere spørgsmål er, om det samlede målesystem er egnet til dets tilsigtede anvendelse, om man kan stole på de genererede data, og om ansvarsfordelingen mellem leverandøren, systemintegratoren og den regulerede bruger er klar. 

Den praktiske udfordring er, at GMP ofte omtales på en meget generel måde. Brugere kan støde på udtryk som: IQ, OQ, PQ, del 11, bilag 11, validering, kvalificering, dataintegritet, GAMP, ASTM E2500 og USP<1058>, men stadig være i tvivl om, hvad disse betyder for et Raman procesanalytisk teknologi (PAT)-system. Denne artikel har til formål at udfylde dette hul. Her forklares det, hvad der står på spil, hvilke forhold der typisk medfører, at en Raman-installation falder ind under GMP-kravene, hvilke rammeværker der kan være relevante, og hvilken dokumentation der normalt kan forventes fra leverandøren af Raman-analysatoren, i modsætning til hvad der skal defineres og godkendes af lægemiddelproducenten. 

Det vigtigste punkt er også det enkleste: Overholdelse af GMP er ikke blot en mærkat, der sidder på en analysator. Det er resultatet af en dokumenteret, risikobaseret implementering inden for en defineret proces, et anlæg og et kvalitetssystem. 

Et Raman-system er ikke automatisk omfattet af GMP-kravene, blot fordi det befinder sig i et lægemiddelanlæg. GMP-anvendelsen afhænger af det tilsigtede anvendelsesformål. Hvis Raman-målingen udelukkende anvendes til indledende forundersøgelser, forskning eller procesudforskning, kan kravene til formel kvalifikation afvige fra dem, der gælder for et system, der anvendes i kommerciel produktion. Hvis måleresultatet imidlertid har indflydelse på processtyring, beslutninger vedrørende produktpartier, vurdering af produktkvalitet, frigivelsesstrategi, procesvalidering eller indsendelse af dokumentation til myndighederne, er det langt mere sandsynligt, at systemet falder inden for det regulerede anvendelsesområde af brugerens farmaceutiske kvalitetssystem. 

Denne skelnen er af afgørende betydning for både leverandører og brugere. To identiske Raman-analysatorer kan have forskellige forventninger til overholdelse, afhængigt af hvordan de anvendes. En analysator kan støtte forskere i et laboratorium, hvor dataene har en undersøgende karakter. En anden analysator kan tilsluttes en GMP-reaktor, overføre spektraldata til en PAT-platform og levere modelresultater, som gennemgås af drifts-, produktionsvidenskabs- og teknologiteamet (MSAT) eller kvalitetsteamet. Hardwaren kan være meget ens, men konteksten for overholdelsen er anderledes, fordi den tilsigtede anvendelse, dataflowet og indvirkningen på produktkvaliteten er forskellig. 

Den lovgivningsmæssige betydning bliver ofte større, når Raman-systemet indgår i en bredere PAT-strategi. PAT-applikationer er udviklet til at forbedre forståelsen af og kontrollen med processen gennem rettidige målinger af kritiske proces- og kvalitetsparametre (CPP og CQA). Når Raman-data anvendes på denne måde, bør anlægget ikke blot betragtes som analyseudstyr, men som en del af et system til procesovervågning, datahåndtering og beslutningsstøtte. 

Det første spørgsmål i forbindelse med et installationsprojekt for et GMP-Raman-system bør derfor ikke være: "Er dette instrument i overensstemmelse med GMP?", men derimod spørgsmål som f.eks.:

• Hvad er det tilsigtede anvendelsesformål for dette Raman-system?
• Hvilke beslutninger vil der blive truffet på baggrund af disse data?
• Hvilke risici kan der opstå, hvis målingen, modellen eller dataposten er forkert, utilgængelig eller upålidelig? 

Der findes ingen fælles global GMP-standard for installation af Raman-udstyr. I stedet vurderes et Raman-projekt normalt på baggrund af en kombination af lovgivningsmæssige krav, vejledninger, virksomhedens procedurer og risikobaserede valideringsrammer. Den rette kombination afhænger af geografiske forhold, produkttype, processernes kritikalitet, systemarkitektur og den tilsigtede anvendelse. 

• I USA – Regler og retningslinjer fra Food and Drug Administration (FDA) kan være relevante, herunder 21 CFR, del 210 og 211 vedrørende fremstilling af lægemidler, 21 CFR, del 11, når der anvendes elektroniske optegnelser eller elektroniske signaturer, samt FDA's PAT-retningslinjer for innovativ udvikling, fremstilling og kvalitetssikring af lægemidler.
• I Europa – EU's GMP-bilag 15 er direkte relevant for kvalificering og validering, mens bilag 11 er relevant, når der anvendes edb-systemer i forbindelse med GMP-aktiviteter.
• For internationale organisationer – PIC/S-retningslinjer og lokale bestemmelser skal muligvis også tages i betragtning. 

Brancherammerne bidrager derefter til at omsætte de lovgivningsmæssige forventninger til gennemførlige projektmetoder:

• ASTM E2500 – fastlægger en videnskabelig og risikobaseret tilgang til specifikation, udformning og verifikation af produktionssystemer til lægemidler og biofarmaceutiske produkter.
• ICH Q10– beskriver rammerne for det farmaceutiske kvalitetssystem, der understøtter livscyklusstyring, ændringskontrol, løbende forbedring og opretholdelse af den validerede tilstand gennem hele den kommercielle drift.
• ICH Q14– indeholder retningslinjer for udvikling af analysemetoder og styring af deres livscyklus, herunder videnskabeligt og risikobaseret tilgange, der er relevante for PAT-metoder og udvikling af kemometriske modeller.
• ISPE GAMP 5 – anvendes i vid udstrækning til validering af edb-baserede systemer og styring af deres livscyklus.
• USP<1058> – anvendes ofte til kvalificering af analyseinstrumenter og indeholder formuleringer vedrørende egnethed til det tilsigtede formål.

Disse rammer supplerer hinanden frem for at udelukke hinanden. Et Raman-anlæg kan omfatte alle tre af disse elementer:

• Instrumentkvalificering
• Verifikation af produktionssystemer 
• Validering af softwarens livscyklus

Brugerens eget kvalitetssystem er fortsat det afgørende element. Et globalt medicinalfirma kan have anlægsspecifikke masterplaner for validering, standardprocedurer (SOP'er), skabeloner til risikovurdering, standarder for dataintegritet og processer til leverandørkvalificering. En leverandør kan fremlægge dokumentation og tekniske beviser, men den regulerede bruger skal afgøre, hvilke rammer der finder anvendelse, og hvordan de gennemføres lokalt. 

Brancherammer, kapitler i farmakopéer og vejledninger om den analytiske livscyklus bidrager til at omsætte myndighedernes forventninger til praktisk anvendelige implementeringsmetoder for PAT- og Raman-spektroskopi-anvendelser:

Raman-spektroskopi kan virke bekendt for valideringsteams, da det er en analytisk teknologi. Men ligesom mange PAT-installationer inden for processpektroskopi indebærer en Raman-implementering ofte et bredere kvalifikations- og valideringsomfang end et konventionelt laboratorieinstrument. Målekæden omfatter normalt analysatoren, optiske komponenter, Raman-sonder, fiberoptisk ledningsføring, procesgrænseflade, software, kalibreringsrutiner, modelfiler, dataoverførsel, brugeradgangskontrol og undertiden forbindelser til automatiserings- eller dataplatforme. I GMP-anvendelser kan valideringsomfanget derfor strække sig ud over selve instrumentet. 

En anden forskel er den rolle, som behandling og fortolkning af spektraldata spiller. I mange Raman-anvendelser kommer den forretningsmæssige værdi ikke direkte fra selve det rå spektrum, men fra den måde, hvorpå spektralinformationerne omdannes til brugbar procesinformation. Dette kan omfatte enkle databehandlingstrin såsom basislinjekorrektion, normalisering, beregning af toparealer eller spektralsammenligninger samt mere avancerede kemometriske eller prædiktive modeller. Inden for fremstilling af biofarmaceutiske produkter anvendes Raman-teknologi for eksempel ofte til at udlede oplysninger såsom glukose- og laktatkoncentrationer, tætheden af levedygtige celler, tendenser i metabolitniveauer, indikatorer for procestilstand eller andre kritiske procesegenskaber. Den største værdi ligger i disse afledte indsigter snarere end i den visuelle undersøgelse af spektret alene.

Når de udledte oplysninger anvendes i en GMP-sammenhæng, bliver fremgangsmåden for databehandlingen en del af drøftelsen om overholdelse af reglerne. Overvejelser vedrørende validering kan derfor strække sig ud over analysatorens hardware og omfatte den tilsigtede anvendelse af analysemetoden, spektral forbehandling, model- eller algoritmeversionsstyring, hvor det er relevant, acceptkriterier, ændringsstyring samt løbende overvågning af ydeevnen.

En tredje forskel er, at Raman-systemer kan køre kontinuerligt. Den løbende generering af data ændrer den måde, teams tænker på dataintegritet, gennemgang, opbevaring og tendensanalyse. Det rejser også praktiske spørgsmål om, hvad der udgør GMP-dokumentationen, hvilken software der fungerer som det primære registreringssystem, hvordan data arkiveres, hvem der kan ændre konfigurationsindstillingerne, og hvordan afvigelser håndteres, når kommunikationen eller dataoverførslen svigter. 

Dette betyder dog ikke, at Raman-spektroskopi er uegnet til GMP-miljøer. Tværtimod forklarer det , hvorfor en klar, risikobaseret og ansvarsbevidst tilgang til implementeringen er så vigtig. 

Engangsteknologier anvendes i dag i vid udstrækning inden for fremstilling af lægemidler og biofarmaceutiske produkter, især i forbindelse med procesudvikling, opskalering og kommerciel produktion af biologiske lægemidler. Den stigende anvendelse af engangsbioreaktorer har rejst nye spørgsmål vedrørende kvalificering, validering og livscyklusstyring af Raman-systemer i GMP-miljøer. Raman-spektroskopi integreres ofte i bioreaktorplatforme til engangsbrug via specielle optiske grænseflader, der er udformet til at muliggøre overvågning i realtid uden at kompromittere steriliteten.

En af de væsentligste fordele ved engangsteknologier er, at visse opgaver, der traditionelt udføres af producenten, såsom rengøringsvalidering og visse aspekter af steriliseringskvalificering, reduceres eller overføres til kvalificerede leverandører. Dette kan forenkle implementeringen, mindske valideringsarbejdet, forkorte implementeringstiden og mindske risikoen for kontaminering sammenlignet med konventionelle genanvendelige systemer.

Engangsteknologi fritager dog ikke for GMP-forpligtelserne. I stedet ændrer det, hvor nogle af disse ansvarsområder ligger. Den regulerede bruger er fortsat ansvarlig for at bekræfte, at de leverede komponenter er egnede til den tilsigtede anvendelse, for at føre passende tilsyn med leverandøren og for at sikre, at den relevante dokumentation er tilgængelig som en del af den samlede GMP-dokumentation.

Ved Raman-installationer bør der i forbindelse med kvalificering og validering tages højde for hele målekæden, herunder:

• Analysator
• Sonde
• Optisk grænseflade
• Software
• Datastrømme
• Eventuelle tilknyttede kemometriske modeller

Yderligere GMP-hensyn kan omfatte:

• Materialecertificeringer udstedt af leverandøren
• Overensstemmelsescertifikater
• Dokumentation vedrørende sterilisering
• Vurderinger af ekstraherbare og udvaskbare stoffer, hvor det er relevant
• Håndtering af komponentændringer gennem hele livscyklussen

De grundlæggende GMP-principper forbliver derfor uændrede. Anvendelsesformål, risikovurdering, kvalificering, validering, dataintegritet, ændringsstyring og livscyklusstyring er fortsat nødvendige, uanset om Raman-systemet anvendes i en procesplatform af rustfrit stål eller til engangsbrug. Den væsentligste forskel er, at engangsteknologier kan mindske visse valideringsbyrder, samtidig med at de øger betydningen af leverandørkvalificering og leverandørdokumentation.

Overholdelse af GMP-kravene opnås gennem en fuldstændig implementering — ikke alene gennem instrumentet.

• Leverer udstyr
• Leverer dokumentation
• Tilbyder hjælp til kvalificering

• Angiver den tilsigtede anvendelse
• Godkender valideringsstrategien
• Opretholder den validerede tilstand

Ingen leverandør kan gøre et farmaceutisk anlæg GMP-overensstemmende blot ved at afgive en erklæring. En leverandør kan levere en GMP-klar platform, dokumenterede designkontroller, produktdokumentation, støtte til kvalificering samt teknisk dokumentation. Leverandøren kan desuden stille uddannet servicepersonale og projektspecifik support til rådighed. Den regulerede bruger er dog fortsat ansvarlig for at påvise, at det samlede system er egnet til den tilsigtede anvendelse inden for brugerens proces- og kvalitetssystem. 

Dette punkt er ofte den største kilde til misforståelser i forbindelse med projektet. Brugere kan spørge, om analysatoren er GMP-certificeret, om leverandørens IQ/OQ-dokumentation er tilstrækkelig, eller om et softwareprogram, der overholder Part 11, automatisk sikrer, at den samlede installation opfylder kravene. Disse spørgsmål er forståelige, men de afspejler en misforståelse. Overholdelse af GMP-kravene er ikke blot et certifikat fra en enkelt leverandør. Det er en dokumenteret tilstand, hvor der er kontrol over udstyr, software, procedurer, medarbejdere, data og procesanvendelse. 

Leverandøren er ansvarlig for udformningen, ydeevnen og dokumentationen af det Raman-system, som vedkommende leverer. Dette omfatter typisk produktspecifikationer, installationskrav, driftsgrænser, kalibreringsoplysninger, softwaredokumentation og vedligeholdelsesvejledning. Afhængigt af leverandøren og projektets omfang kan der også foreligge dokumentation til støtte for kvalificeringen, såsom IQ/OQ-pakker, protokoller for rekvalificering eller vurderinger af elektroniske registreringer og elektroniske signaturer. 

Den regulerede bruger er fortsat ansvarlig for at fastlægge den tilsigtede anvendelse af Raman-systemet og for at afgøre, hvordan de genererede data skal anvendes i fremstillingsprocessen. Dette omfatter godkendelse af krav, vurdering af risici vedrørende produktkvalitet, fastlæggelse af procedurer, uddannelse af personale, styring af adgangskontrol, godkendelse af afvigelser samt opretholdelse af den validerede tilstand gennem hele systemets livscyklus.

Kvalifikationskravene bør stå i rimeligt forhold til den påtænkte anvendelse og systemrisikoen. Et Raman-system, der anvendes til udviklingsarbejde uden for GMP-rammerne, behøver muligvis ikke at være underlagt samme dokumentationskrav som et Raman-system, der anvendes til at understøtte GMP-proceskontrol. I et reguleret anlæg følger kvalificeringen dog som regel en livscykluslogik, der forbinder krav, risiko, projektering, installation, drift, ydeevne og løbende overvågning. 

Udgangspunktet er specifikationen af brugerkravene (URS). URS'en skal beskrive, hvad brugeren forventer, at Raman-systemet skal kunne udføre, hvilke funktioner der er GMP-relevante, hvilke grænseflader der er vigtige, hvilke data der skal opbevares, hvem der skal have adgang, og hvilke ydeevnekrav der skal opfyldes. Leverandørens dokumentation kan understøtte dette arbejde, men URS skal være i brugerens hænder, gennemgås og godkendes af brugeren. 

Risikovurderingen afgør derefter, hvor stort et omfang af kvalificeringsindsatsen der er berettiget. For eksempel kan en funktion, der udelukkende viser en tendens med henblik på at skabe overblik over processtatus, have en anden valideringskritikalitet end et modeloutput, der anvendes til at justere tilførselshastigheden i en GMP-proces. En dataoverførselsgrænseflade, der anvendes til at oprette GMP-registreringer, kan kræve større opmærksomhed end en ikke-kritisk eksportfunktion, der bruges til eksplorativ analyse. Denne risikobaserede tilgang sikrer, at valideringsindsatsen fokuserer på patientsikkerhed, produktkvalitet og dataintegritet frem for test af ringe værdi. 

• Installationskvalificering (IQ) – sikrer, at det leverede system er til stede, korrekt installeret og egnet til dets driftsmiljø. IQ kan omfatte verifikation af analysatorens identitet, sonde- og fiberføring, softwareversion, vigtige konfigurationsindstillinger, miljøforhold, hjælpeprogrammer, kalibreringsstatus samt relevant dokumentation. Leverandøren kan stille installationskrav og IQ-dokumentation til rådighed samt bistå med gennemførelsen af eller yde støtte til disse aktiviteter. Brugeren skal godkende protokollen, vurdere afvigelser og opbevare dokumentationen for kvalifikationerne inden for sit kvalitetssystem.

• Driftskvalificering (OQ) – sikrer, at systemet fungerer som forventet. For et Raman-system kan OQ omfatte grundlæggende betjening af instrumentet, kontrol af laseraktivering, spektraloptagelse, valg af sondekanal, brugeradgang, sporbarhed, dataoverførsel, indlæsning af modeller, alarm- eller diagnostikfunktioner samt rapport- eller eksportfunktioner. Leverandørprotokoller kan være nyttige, men de bør vurderes i lyset af brugerens tilsigtede anvendelse og procedurerne på anlæggets sted.

• Ydelseskvalificering (PQ) – viser, at systemet fungerer pålideligt i forbindelse med den konkrete proces, det konkrete produkt og den konkrete anvendelse. Inden for Raman-spektroskopi er PQ i høj grad afhængig af den konkrete anvendelse. Leverandøren kan yde støtte til måleplanlægning, applikationsudvikling eller fejlfinding, men producenten skal godkende det procesrelaterede dokumentationsmateriale. PQ kan omfatte en bekræftelse af, at målepræstationen, modelresultaterne, prøveudtagningsmetoden, driftsområdet og fremgangsmåden for datagennemgang er egnede under reelle eller repræsentative produktionsforhold.

Kvalificeringen slutter ikke ved idriftsættelsen. Et GMP-Raman-system skal holdes i en kontrolleret tilstand. Ændringer af software, modelfiler, sondekonfiguration, kalibreringsrutiner, netværksgrænseflader, driftsprocedurer eller den tilsigtede anvendelse skal vurderes gennem ændringsstyring. Afhængigt af brugerens procedurer og risikovurdering kan det være nødvendigt at foretage periodiske eftersyn, forebyggende vedligeholdelse, rekalibrering eller rekvalificering. 

Svaret bør være klart på dette praktiske kundespørgsmål: Hvad leverer producenten, og hvad skal vi selv sørge for? Som udgangspunkt leverer udstyrsleverandører typisk den dokumentation, der er nødvendig for at forstå, installere, betjene og vedligeholde et Raman-system. Afhængigt af leverandøren, anvendelsesformålet og projektets omfang kan der også foreligge yderligere dokumentation til støtte for valideringen.

Hvad angår tilbud inden for datahåndtering og software til Raman-teknologi, kan den tilgængelige support omfatte IQ/OQ- eller re-OQ-dokumentation, spørgeskemaer i henhold til Part 11, vurderinger af elektroniske registreringer og elektroniske signaturer samt andre dokumenter til støtte for validering. Disse bør betragtes som en støtte til kundens kvalifikations- og valideringsarbejde og ikke som en erstatning for kundens GMP-godkendelse. Hvis et dokument ikke indgår i standardleveringen, skal det tydeligt fremgå af siden, at det kan rekvireres efter anmodning, afhængigt af produktkonfigurationen og projektomfanget. 

Selvom udstyrsleverandører kan stille dokumentation, teknisk ekspertise og støtte til godkendelsesprocessen til rådighed, ligger det lovgivningsmæssige ansvar for overholdelse af GMP-kravene fortsat hos lægemiddelproducenten. Leverandører kan hjælpe brugerne med at forstå systemets funktioner, installationskrav og den tilgængelige kvalifikationsdokumentation, men de bestemmer ikke, hvordan målesystemet skal anvendes i en bestemt fremstillingsproces.

Aktiviteter såsom fastlæggelse af den tilsigtede anvendelse, godkendelse af valideringsstrategier, styring af ændringskontrol, udarbejdelse af driftsprocedurer og opretholdelse af den validerede tilstand er fortsat den regulerede brugers ansvar. Denne skelnen er af afgørende betydning for gennemførelsen af GMP og gælder, uanset hvilken specifik teknologi eller leverandør der er tale om.

At forstå denne afgrænsning tidligt i et projekt bidrager til at fastlægge realistiske forventninger til dokumentationen og understøtter en mere effektiv kvalificerings- og valideringsproces.

Dataintegritet er af afgørende betydning for enhver GMP-Raman-installation, da Raman-systemer genererer digitale registreringer. Disse kan omfatte råspektre, bearbejdede spektre, modelresultater, diagnostiske data, revisionsspor, konfigurationsoptegnelser, rapporter og eksporterede filer. Hvis disse optegnelser anvendes i forbindelse med GMP-aktiviteter, skal brugeren kunne påvise, at de er tilskrivelige, læselige, udfærdiget på det pågældende tidspunkt, originale eller tro kopier, nøjagtige, fuldstændige, konsistente, varige og tilgængelige i overensstemmelse med de gældende procedurer. 

Softwarefunktioner er en forudsætning, men ikke i sig selv tilstrækkeligt. En Raman-softwareplatform kan understøtte brugeradministration, adgangsrettigheder, revisionsspor, datalagring, dataoverførsel og arbejdsgange for elektroniske journaler. Disse funktioner hjælper brugeren med at udvikle en implementering, der overholder kravene. Brugeren skal dog konfigurere og betjene dem korrekt. Brugerkonti, adgangsniveauer, adgangskoderegler, sikkerhedskopieringsstrategi, arkiveringsstrategi, periodisk gennemgang, standardprocedurer og uddannelse styres alle inden for brugerens kvalitetssystem. 

Grænseflader kræver særlig opmærksomhed. Når Raman-data sendes til et DCS-, SCADA-, LIMS-, historik- eller PAT-system, bør valideringsomfanget fastlægge, hvilket system der fungerer som det primære registreringssystem, hvilke data der skal opbevares, om overførslen sker automatisk eller manuelt, hvordan fejl opdages, og hvordan registreringerne afstemmes. Hvis Raman-resultater anvendes til at udløse proceshandlinger, bør risikovurderingen tage højde for både målingens pålidelighed og pålideligheden af dataoverførslen. 

• ASTM International — ASTM E2500-25: Standardvejledning til specifikation, projektering og verifikation af produktionssystemer og -udstyr til fremstilling af lægemidler og biofarmaceutiske produkter
• BioPhorum — Vejledning om PAT-interoperabilitet og skalerbarhed
• BioPhorum — PAT-køreplan
• eCFR — 21 CFR, afsnit 11: Elektroniske optegnelser; elektroniske signaturer
• Europa-Kommissionen — EU GMP, bilag 11: Edb-systemer
• Europa-Kommissionen — EU GMP, bilag 15: Kvalificering og validering
• Den Europæiske Farmakopé (Ph. Eur.) 5.25 – Procesanalytisk teknologi — Det Europæiske Direktorat for Lægemiddelkvalitet og Sundhedspleje (EDQM)
• FDA — PAT: Et rammeværk for innovativ udvikling, fremstilling og kvalitetssikring af lægemidler
• ICH — ICH Q10: Kvalitetssystem for lægemidler
• ICH — ICH Q14: Udvikling af analysemetoder
• USP — USP <1037> Procesanalytisk teknologi: teori og praksis
• USP — USP <1058> Kvalificering af analyseinstrumenter
• Verdenssundhedsorganisationen (WHO) — God fremstillingspraksis (GMP)