Styring af kemiske reaktioner: værktøjer til automatiseret procesovervågning og -styring

En kemisk reaktions slutpunkt er en afgørende procesparameter med hensyn til sikkerhed, produktkvalitet og anlægseffektivitet. En reaktion, der fortsætter ud over sit slutpunkt, medfører risiko for dannelse af ustabile eller reaktive biprodukter, unødvendigt strømforbrug og nedsat anlægseffektivitet. Hvis reaktionen afbrydes for tidligt, risikerer man et lavere produktudbytte, hvilket vil kræve flere partier for at nå den ønskede årlige produktion. Derfor skal reaktionens slutpunkt overvåges nøje. Men selv en velkarakteriseret reaktion udviser små forskelle i slutpunktet fra parti til parti, da reaktionen kan påvirkes af kvaliteten af de indgående materialer, ændringer i omgivelsernes tryk og temperatur samt katalysatorens kvalitet. På trods af de dynamiske forhold, der påvirker enhver batchreaktion, måles de fleste reaktionsslutpunkter ikke i realtid. I stedet er slutpunktet baseret på tidsbaserede protokoller, massebalancemodeller eller offline-målinger. Disse traditionelle metoder giver først et resultat på et sent tidspunkt, efter at kemien er afsluttet. Procesanalytisk teknologi (PAT) Disse værktøjer udgør et alternativ til traditionelle metoder, idet de leverer information i realtid, kan integreres i automatiseringsplatforme og muliggør håndfri målinger døgnet rundt.

I en artikel fra 2025 om PAT af Esmonde-White og Uerpmann blev analysens historie inden for den kemiske industri gennemgået. Procesanalytisk kemi (PAC) blev indført i 1980'erne med anvendelse af procesinfrarød (IR), procesnærinfrarød (NIR) og at-line-gaskromatografi (GC). I 2011 omfattede PAC-værktøjerne mikroanalytiske systemer, prøveudtagningssystemer, massespektrometri (MS), flowinjektionsanalyse, proces-Raman-spektroskopi og proces-kemometri . PAC-koncepterne blev i 2004 indført i medicinalindustrien under betegnelsen Process Analytical Technology (PAT) som en ramme til fremme af innovation inden for fremstilling af lægemidler.

PAT-løsninger er beregnet til at skabe indsigt i biologiske og kemiske processer med det formål at sikre kvalitetskontrol i alle faser af produktfremstillingen og opnå "Quality by Design" (QbD). Et vigtigt mål med implementeringen af PAT er at fremme frigivelse af produkter i realtid for at reducere produktionens gennemløbstid og omkostninger. Denne ramme har til formål at omlægge produktionen til en risikobaseret tilgang, hvor "kvaliteten skal indbygges i et produkt på baggrund af en grundig forståelse af produktet og den proces, hvorved det udvikles og fremstilles, samt en viden om de risici, der er forbundet med fremstillingen af produktet, og hvordan disse risici bedst kan mindskes". Lægemiddelindustrien har taget PAT-rammeværket til sig, hvilket har fremmet udviklingen inden for inline-analyse gennem "Quality by Design" (QbD) og "Industri 4.0"-koncepter, der har vist sig at forkorte tiden til markedsføring og forbedre produktionsrobustheden. Fremskridt inden for PAT- og QbD-praksis kan komme den kemiske industri til gode, især i takt med at branchen tager inline-analyser op til fornyet overvejelse, indfører mere automatiserede strategier for anlægskontrol og stræber efter at maksimere anlægseffektiviteten.

Det er vigtigt at betragte PAT som en værktøjskasse, da der ikke findes én enkelt målemetode, der kan imødekomme behovene i alle procestrin i en batchproduktion. PAT-værktøjerne består af en række forskellige analysatorer og sensorer, som kan installeres på steder som f.eks. i laboratoriet, ved produktionslinjen eller i selve produktionslinjen. Specielt med henblik på inline-formål omfatter analyserne fysiske procesparametre og kemiske procesparametre. Fysiske parametre såsom flow, niveau, tryk og temperatur giver de nødvendige oplysninger om procesens fysiske forløb. Farve, pH, ledningsevne, turbiditet, densitet og viskositet giver uspecifikke oplysninger om kemien i den samlede prøve. Analysatorer supplerer fysiske og ikke-specifikke kemiske målinger. Inline-kromatografi, vibrationsspektroskopi eller optiske analysatorer muliggør specifik kemisk identifikation, der kan give oplysninger om fysiske eller kemiske egenskaber. Vibrationsspektroskopi omfatter nærinfrarød (NIR), infrarød (IR) og Raman-spektroskopi. Disse teknikker kan måle prøvens kemiske sammensætning og molekylære struktur. De er generelt ikke-destruktive og kan installeres i en række forskellige laboratorie- eller procesmiljøer. PAT-værktøjernes brede anvendelsesområde muliggør en "formålstilpasset" tilgang til procesmålinger for de fleste kemiske reaktioner og efterbehandlingstrin, herunder:

• Fysiske parametre, der giver oplysninger om processens tilstand, omfatter flow, niveau, tryk og temperatur
• De ikke-specifikke kemiske parametre som densitet, viskositet, pH og ledningsevne giver et billede af bulkmaterialets kemiske egenskaber
• Specifikke kemiske oplysninger om flere komponenter ved hjælp af spektroskopiske analysatorer, såsom Raman-, infrarød (IR)- eller absorptionsspektroskopi

Når reaktionsforløbet hovedsageligt bekræftes gennem manuel prøveudtagning og offline laboratorieanalyse, fortsætter processen, mens teamene afventer resultaterne, eller operatørerne forlænger partiet af sikkerhedshensyn. "Dette medfører længere batchcyklusser, lavere udnyttelsesgrad og større variabilitet".

Det betyder "reaktionskontrol" typisk i forbindelse med operationer:

• Detektion af slutpunkt: Stop/dæmp reaktionen på det rette tidspunkt for at undgå for tidlige stop, overbehandling eller en løbsk reaktion
• Tendens i reaktionsforløbet: overvågning af omdannelsesforløbet under partiet
• Afvigelsesdetektering: at opdage afvigelser fra den forventede adfærd i god tid, så der kan rettes op på dem

Målinger i realtid giver et mere præcist billede af reaktionens forløb og gør det muligt for brugeren at styre processen dynamisk eller korrigere for afvigelser i processen. Af disse årsager foretrækkes inline-målinger i den kemiske industri til overvågning og styring af reaktionens slutpunkt. To eksempler på Coriolis-flowmålere og spektroskopi understreger bredden, de forskellige grader af specificitet og alsidigheden ved inline-PAT-værktøjer til overvågning af reaktionsslutpunkter.

En væskes strømning gennem et rør afhænger af væskens egenskaber, såsom viskositet, densitet, overfladespænding og smøreevne. Coriolis-flowmålere anvendes i vid udstrækning til måling af masseflow i newtonske væsker såsom benzin, alkohol, juice eller flydende kemikalier samt i ikke-newtonske væsker såsom ketchup eller yoghurt. Måleprincippet for en Coriolis-flowmåler bygger på væskens roterende bevægelse i et målerør og den deraf følgende resonans mellem røret og den strømmende væske vil variere afhængigt af væskens egenskaber. Ændringer i resonansfrekvensen indikerer ændringer i densiteten, og ændringer i den energi, der kræves for at opretholde rørets svingninger, indikerer ændringer i viskositeten. Under en kemisk reaktion vil væskens densitet og/eller viskositet ændre sig i forhold til reaktionens startpunkt. Når reaktionen er afsluttet, vil densiteten og/eller viskositeten nå en ligevægtstilstand, og denne ligevægtstilstand kan være et tegn på, at reaktionen er gået i stå eller er afsluttet.

Væskens egenskaber såsom viskositet eller densitet kan være et ikke-specifikt tegn på, at en kemisk reaktion er gået i stå eller er afsluttet. Time-lapse-målingen giver et hurtigt overblik over udviklingen i reaktionsvæskens fysikaliske egenskaber. Uventede og hurtige ændringer i egenskaberne ved flydende bulkvarer kan være et realtidsindikator på en procesafvigelse, mens reaktionen er i gang. Værdier i ligevægtstilstand kan tyde på, at reaktionen er afsluttet, eller at den er gået i stå. Figur 1 viser et eksempel på transesterificering af biodiesel, hvor online-overvågning med en Coriolis-flowmåler identificerede reaktionens slutpunkt efter blot 15 minutter. Til sammenligning angiver litteraturen, at bestemmelsen af slutpunkter i offline-analyser typisk begynder efter 30 minutter, og reaktionstiderne strækker sig ofte betydeligt længere. Disse resultater tyder på, at densitetsmåling undervejs i processen kan bidrage til at reducere reaktionstiderne og muliggøre hurtigere procesbeslutninger.

Viskositet kan give supplerende indsigt, når ændringer i materialets opførsel har betydning for kvaliteten. Fortolkningen af viskositeten afhænger dog i høj grad af væskens reologi og sammenligneligheden med laboratoriemetoder. Inline-viskositet anvendes ofte til tendensanalyse og vurdering af repeterbarhed i ikke-newtonske væsker, da der er måleudfordringer, der udelukker "laboratorieækvivalens".

I forbindelse med kemiske batchprocesser opnås kontinuerlig måling af densitet eller viskositet nemmest ved hjælp af et Coriolis-masseflowmåler, der er installeret i en slipstrøm. Slipstrømme, også kaldet recirkulationsstrømme, anvendes ofte i den kemiske industri som en praktisk og sikker metode til at udtage prøver til laboratorieanalyse uden at åbne reaktoren.

Raman-spektroskopi måler en prøves kemiske fingeraftryk og kan i en kemisk reaktion måle både reaktanterne og produkterne samtidigt.

Raman-spektroskopi er nyttig til tre hovedformål i industrien: kvalitativ analyse (identifikation), kvantificering (mængde) samt overvågning og styring af ændringer. I forbindelse med kvalitative anvendelser kan molekylær spektroskopi bestemme et materiales kemiske sammensætning og molekylære struktur. Molekylær spektroskopi anvendes i vid udstrækning til identifikation og måling af sammensætningen af faste stoffer, væsker eller gasformige materialer med henblik på:

• At forstå de mange forskellige aspekter af et komplekst materiale
• At forstå polymerers molekylære struktur, f.eks. cis- eller trans-isomerisering
• At identificere forurenende stoffer i en blanding

I forbindelse med kvantificering kan molekylær spektroskopi angive koncentrationen af en eller flere komponenter eller forholdet mellem disse komponenter. Kvantificeringsfunktionerne kan bruges til at overvåge ændringer i en proces, hvilket er særligt nyttigt til at afgøre, hvornår et processtrin skal afsluttes, eller hvornår der skal tilsættes flere ingredienser til en langvarig proces. Kvantificering ved hjælp af molekylær spektroskopi kan anvendes på faste stoffer, væsker og gasser. Nogle eksempler på kvantificering eller overvågning af ændringer ved hjælp af molekylær spektroskopi omfatter:

• Måling af foder og biprodukter
• Overvågning af det relative forhold mellem udgangsmateriale og slutprodukt i en kemisk reaktion. Figur 2 viser et eksempel fra industrien, hvor bestemmelse af reaktionsslutpunktet ved hjælp af Raman-analyse sparede over 2 timers reaktionstid i forhold til offline HPLC.

Endelig kan kvantificering og overvågning af ændringer føre til anvendelser inden for processtyring. Nogle eksempler på anvendelser inden for processtyring omfatter:

• Integration af multivariat analyse med henblik på at forstå og overvåge flere komponenter i en blanding
• Automatisk tidsstyring ved tilføjelse af nye medier
• Afbrydelse af et forarbejdningstrin på baggrund af mængden eller kvaliteten af det fremstillede produkt

Raman-spektroskopi kan installeres direkte i en reaktor, i en sidestrøm, i et at-line-kontrolrum eller i et laboratorium. Sammenlignet med andre spektroskopiske analysatorer byder Raman-spektroskopi på en række unikke fordele, herunder muligheden for at foretage målinger i vandige medier uden en fastlagt vejlængde, relativ ufølsomhed over for partikelstørrelse samt kompatibilitet med faste stoffer, væsker, gasser eller uklare medier.

Valget af et PAT-værktøj til reaktionsmålinger er en evalueringsproces i flere trin, der indledes i et laboratorium. Analytisk udvikling er en vigtig del af udviklingen af en ny kemisk proces og foregår sideløbende med procesudviklingen. Disse to udviklingsaktiviteter foregår iterativt og involverer et tværfagligt team bestående af procesingeniører, kemikere og analytiske kemikere. Det første skridt i valget af PAT er at forstå anvendelsesbehovet samt de krævede specifikationer og præcisionskrav. Et eksempel på et anvendelsesbehov inden for overvågning af kemiske reaktioner er at kunne afgøre, om en reaktion går i stå og kræver en yderligere tilsætning af katalysator eller reaktant, med en præcis måling af reaktanterne med en nøjagtighed på 0,3 %. Et andet eksempel på et anvendelsesbehov er, om batchen afviger fra den "gyldne batch"-kurve inden for tre minutter.

Det næste skridt er at vurdere, hvilken PAT-løsning der bedst kan opfylde anvendelsesbehovet. Vurderingen af mulige PAT-værktøjer foregår på flere niveauer. De indledende test udføres i laboratoriet i lille skala under nøje kontrollerede forhold, og de potentielle PAT-analyser sammenlignes med referencemålinger såsom titrering, højtryksvæskekromatografi (HPLC) eller GC for at fastslå, om signalet korrelerer med reaktionsforløbet, procesforstyrrelser eller ændringer i miljøforholdene.

Analyser, der viser lovende resultater på laboratorieniveau, overføres til en pilotundersøgelse med henblik på opskalering og derefter til anlægsniveau med henblik på afprøvning. Hvis hvert af disse trin gennemføres med succes, integreres PAT i produktionen på fabrikken. Dette udviklingsparadigme, der går fra laboratoriet til produktionsprocessen, anvendes til alle PAT-metoder, da det er vigtigt at forstå, hvordan et PAT-signal svarer til kritiske procesparametre, og om PAT-metoden kan skaleres, når den overføres fra laboratoriet til produktionen. Den indsats, der kræves til udvikling, kalibrering og vedligeholdelse af PAT, er yderligere faktorer, der skal tages i betragtning ved valg af et PAT-system, og som giver et indblik i systemets egnethed i en driftsmæssig sammenhæng.

I følgende afsnit belyses en række vigtige aspekter ved valget af en PAT. En PAT-strategi kan omfatte en eller flere analyser i én procesoperation med henblik på at opnå både en hurtig tendensanalyse af bulk-kemi til hurtige målinger og et meget specifikt fingeraftryk af kritiske kemiske komponenter. Denne hybridtilgang giver en detaljeret, multivariat beskrivelse af processen, og det er netop denne tilgang, der giver de største fordele. Med en hybrid PAT-tilgang anvendes dataene ikke blot i realtid til at sikre konsistens mellem de forskellige partier korrigere processer, der afviger fra specifikationerne, men også til fejlfinding, hvis der konstateres en procesafvigelse efter reaktionen.

1. FDA: PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance [fda.gov].
2. Spectroscopy Online: Process Analytical Technology (PAT) Model Lifecycle Management [spectrosco...online.com].
3. Esmonde-White, KA and Uerpmann, C; Process Analytical Technology and the Role of Raman Spectroscopy, Chemical Engineering, 2025, Vol 132, Issue 9, p40.
4. R.J. Hart, N.I. Pedge, A.R. Steven, K. Sutcliffe. "In situ Monitoring of a Heterogeneous Etherification Reaction Using Quantitative Raman Spectroscopy". Org. Process Res. Dev. 2015. 19(1): 196–202. 10.1021/op500027w.